Старение, окислительный стресс и антиоксиданты icon

Старение, окислительный стресс и антиоксиданты



НазваниеСтарение, окислительный стресс и антиоксиданты
Дата конвертации28.09.2012
Размер217.07 Kb.
ТипДокументы




СТАРЕНИЕ, ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И АНТИОКСИДАНТЫ.


Е.В. Терешина

Российский НИИ геронтологии, г. Москва


Общепринятой является точка зрения, что старение - это прогрессирующий деструктивный процесс, характеризующий износ системы. Современный системный поход рассматривает организм как иерархически организованную структуру [1], распад которой сопровождается разрушением ее микро- и макроэлементов: биополимеров, органелл, клеток, тканей. Универсальным фактором, инициирующим разрушение объектов живой и неживой материи путем окислительного повреждения, является кислород. Обнаружение в биоматериале свободных радикалов кислорода позволило Д. Харману в 1956 г. высказать гипотезу, что свободные радикалы инициируют цепную реакцию повреждения биополимеров [19].

Молекулярный кислород имеет низкую реакционную способность. Однако в организме он претерпевает ферментативное одно- и двухэлектронное восстановление с образованием СРК супероксиданиона 02• и гидроксиланиона НО•. В зависимости от условий гидроксиланион может либо восстанавливать, либо окислять биомолекулы. Поглощая квант энергии (ультрафиолетового или видимого света), кислород переходит в возбужденное состояние, синглетный кислород 1О2, который действует как окислитель, но не является свободным радикалом. Высокореактивные формы кислорода получили название «активные формы кислорода» (АФК). Супероксиданион генерируется митохондриями в результате «утечки» электронов из электронтранспортной цепи. Утечка имеет место при передаче электронов в комплексе I (НАД(Ф)Н- кофермент Q-редуктаза) и составляет всего 1-4% от общего потока электронов в цепи. В митохондриях содержится фермент Mg-зависимая супероксиддисмутаза (СОД), которая осуществляет дисмутацию 02• с образованием перекиси водорода (Н2О2). В присутствии ионов переходных металлов (медь и железо) супероксиданион взаимодействует с перекисью водорода с образованием гидроксиланиона:


Fe3+Fe2+

02• + Н2О2 НО•


Гидроксиланион - высокореактивное соединение, мишенью которого становятся биомолекулы: липиды, белки и нуклеиновые кислоты. Повреждающим эффектом обладает также и супероксиданион, но его концентрация низка вследствие спонтанной или ферментативной дисмутации. В клетках накапливается преимущественно перекись водорода. НО• также быстро распадается, поэтому он действует непосредственно в месте своего образования, т.е. там, где имеются ионы железа. В липидном матриксе НО• взаимодействует с ненасыщенными жирными кислотами, акцептируя водород LH. Последующая оксидация радикала L• завершается образованием липоперекисей LOOH. Липоперекиси относительно устойчивы, они мигрируют по организму, достигая мест, где содержатся ионы железа.
Здесь они подвергаются одноэлектронному восстановлению и последующей оксидации с образованием пероксильных радикалов OLOO•, которые инициируют цепную реакцию своего собственного образования, т.е. происходит локальное лавинообразное нарастание липоперекисей. Идентифицируя липоперекиси или другие продукты перекисного окисления липидов (например, малоновому диальдегиду) в биоматериале, судят о наличии окислительного стресса (ОС), а по их количеству – о его интенсивности [18]. Синглетный кислород, О2-•, Н2О2, НО•, •ONOO объединяют в группу под общим названием «активные формы кислорода» .

Фотодинамическое окисление (синглетный кислород) играет важную роль при малигнизации некоторых тканей, но для развития ОС большое значение имеет генерация свободных радикалов, или оксидантов. Оксиданты образуются в митохондриях (О2-• и Н2О2), в пероксисомах (Н2О2), в микросомах (О2-•), в фагоцитах (NO•). Оксиданты нельзя однозначно считать молекулами-разрушителями. В небольших концентрациях они необходимы для выполнения ряда физиологических функций [12]. В пероксисомах происходит окисление ненасыщенных жирных кислот. Продукты такого окисления служат медиаторами функций иммунокомпетентных клеток. В микросомах печени активность цитохрома Р450 необходима для детоксикации ксенобиотиков. Часто окислительный стресс называют платой организма за чистоту своей внутренней среды. Продукция NO фагоцитами («окислительный взрыв») направлена на разрушение чужеродных микроорганизмов. Оксиданты участвуют в регуляции клеточных сигналов, где они играют роль вторичных мессенджеров. Подержание физиологически допустимых концентраций оксидантов обеспечивается благодаря системе антиоксидантной защиты (АОЗ). При превышении некоего концентрационного порога оксиданты индуцируют ответ со стороны АОЗ.

АОЗ включает низкомолекулярные соединения, которые связывают железо, являются «ловушками» электронов или обрывают цепную реакцию образования липоперекисей. Предупреждение кислородо- и липотоксичности осуществляется также ферментативно. СОД контролирует спонтанную дисмутацию О2-• и образование Н2О2. Содержание перекисей (ROOH) в клетке регулируется пероксидазами, катализирующими реакцию ROOH  ROH. В водной среде функционируют глутатион пероксидаза митохондрий и каталаза пероксисом, использующие в качестве субстрата НООН, в липидном матриксе – Se-зависимая глутатион пероксидаза, использующая LOOH. К АОЗ можно причислить систему устранения повреждений, вызванных АФК. К ней относятся система репарации ядерной ДНК и плазматической мембраны (Se-зависимая фосфолипид глутатион пероксидаза) и система деградации поврежденных структур. Деградации подвергаются белки, клеточные органеллы и сами клетки. Апоптоз, индуцируемый АФК, можно рассматривать как элемент АОЗ, препятствующий нарастанию ОС. Апоптоз может быть вызван и другими факторами, такими как пальмитиновая кислота (С 16:0) и глюкоза, которые индуцируют генерацию оксидантов в митохондрии, с последующей пермеабилизацией ее внешней мембраны, образованием неселективных пор во внутренней мембране и высвобождением цитохрома с, который в комплексе с цитоплазматическими белками активирует каспазу-3. В этом случае апоптоз, спровоцированный деструкцией митохондрии, можно рассматривать как средство избавления от клетки с нарушенной или сниженной функцией.

В нормально функционирующем организме АОЗ эффективно поддерживает концентрации оксидантов на физиологическом уровне. Тем не менее, известно, что с возрастом окислительный стресс усиливается, а его прогрессирующее развитие можно считать одним из маркеров старения. Общепринято мнение, что возрастание ОС при старении является следствием снижения эффективности АОЗ. Эта точка зрения является на сегодняшний день теоретической базой, обосновывающей применение антиоксидантов в гериатрической практике, а также для профилактики болезней возраста. Казалось бы, она подтверждается огромным массивом фактического материала, полученного за полвека. Львиная доля экспериментальных работ посвящена изучению генерации оксидантов в митохондриях. Предполагается существование такой цепочки событий: генерация супероксиданиона → повреждения ДНК → снижение синтеза СОД → увеличение содержания супероксиданиона → повреждение мембраны → распад органеллы → выход в цитоплазму цитохрома с, который индуцирует апоптоз  апоптоз  дегенерация ткани  гибель организма. Усиление продукции супероксиданиона в комплексе I электрон-транспортной цепи связывают с его повреждающим действием на белки комплекса, содержащие Fe-S кластеры. Повреждение белков вызывает увеличение продукции оксидантов – раскручивается так называемый «порочный круг». Переизбыток Н2О2 приводит к остановке клеточного цикла, снижению количества митохондрий.

Такие данные интерпретируются однозначно, исходя из априорной установки, что причиной окислительного стресса является снижение АОЗ. Действительно, недостаток низкомолекулярных антиоксидантов, таких как аскорбат, β-каротен, α-токоферол способствует усилению свободно-радикального окисления [3]. Между тем, практически неизвестно, как изменяется содержание этих соединений в организме с возрастом, тем более что эти вещества являются нутриентами, т.е. поступают в организм извне и недостаток их содержания легко восполняется.

С возрастом увеличивается содержание в организме железа, причем у мужчин процесс накопления железа длится всю жизнь, а у женщин он интенсифицируется в постменопаузальном периоде [62]. Это может быть обусловлено не столько снижением содержания ферритина или трансферритина, количество которых, напротив повышается [32], сколько усилением генерации оксидантов. В клетках скелетной и сердечной мышц старых животных генерация оксидантов увеличивается, что сопровождается увеличением содержания MgСОД и глутатион пероксидазы в митохондриях [24] т.е. эффективность АОЗ возрастает в ответ на усиление продукции оксидантов. В то же время содержание Zn/CuСОД и каталазы в цитоплазме снижается. Окислительные повреждения митохондрий считаются ведущим фактором в старении организма. Однако в тканях старых животных обнаружено всего не более 1% митохондрий с поврежденным геномом [36]. Более значительным является увеличение числа митохондрий в клетке, которые, правда, имеют уменьшенные размеры, что может свидетельствовать об интенсификации процесса окисления [35]. В целом же дыхательная функция митохондрий при старении организма снижается [64].

Перепродукция оксидантов индуцирует увеличение проницаемости мембраны митохондрии, высвобождение цитохрома с, активирует другие апоптогенные факторы и запускает программу апоптоза [58] . Возрастное нарастание ОС сопровождается ростом числа апоптозов [25]. На поздних этапах старения апоптозы интенсифицируются [13]. Потеря клеток приводит к снижению массы органа. Снижение массы скелетной мышцы, а также числа кардиомиоцитов - характерная особенность старческого возраста [44]. Причины и механизмы усиления продукции оксидантов при старении организма неизвестны.

При изучении стареющего организма обращает на себя внимание явление аккумуляции поврежденных продуктов. Недоступны для действия механизмов деградации белки, формирующие перекрестные сшивки с липидами, т.е. продукты повреждения липидными перекисями. Одним из надежных маркеров старения является липофусцин, внутриклеточные скопления которого могут составлять до 50% от ее содержимого [65]. Липофусцин – желто-коричневый пигмент, содержащий каротеноиды, которые придают ему окраску, и белки, модифицированные липидами. Его образование инициируется железом [41] и является прямым следствием липидной пероксидации. Стабильной модификации подвергаются в основном долгоживущие экстрацеллюлярные белки, такие как коллаген, кристаллин и эластин. Но в этом случае модифицирующим агентом являются не продукты перекисного окисления липидов, а глюкоза. Глюкоза взаимодействует с белками, аминокислотами, нуклеиновыми кислотами. При взаимодействии глюкозы с аминогруппами образуются продукты Амадори. Реакция Майларда способствует медленной продукции высокореактивных токсичных соединений неизвестной структуры, называемых «конечные продукты прогрессирующего гликозилирования» - AGE (advanced glycation end products) [34]. Продуктом Амадори является также пентозидин, соединение, образующееся в результате перекрестных сшивок между аргинином, лизином и пентозой. Накопление пентозидина – следствие повышенного уровня глюкозы. Его содержание увеличивается в тканях диабетиков и стареющего организма [50]. Внеклеточные скопления амилоидного β-пептида (Аβ) ассоциированы с нейродегенеративным процессом, характерным для старческого возраста (болезнь Альцгеймера). Образование Аβ сопряжено с возрастными изменениями обмена глюкозы [16]. Нейрофибриллярные сплетения и сенильные бляшки в ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера содержат такие AGE, как пиррамин и пентозидин, которые не обнаруживаются у здоровых людей [55]. В мононуклеарных клетках и в микроглии мозга найден рецептор к AGE и Аβ (RAGE – receptor AGE) [49]. Связывание AGE и Аβ с рецептором индуцирует генерацию оксидантов [54]. Аβ присуще высокое содержание метионина. Эта аминокислота образует свободный радикал, поэтому сам Аβ непосредственно может выступать как окислитель и активировать каскад апоптоза [22]. Таким образом, в процессе старения аккумулируются продукты, модифицированные липоперекисями и глюкозой, увеличивается число апоптозов, характеризующих дегенеративный процесс. Формирование и накопление модифицированных продуктов – длительный процесс. Их характерная черта состоит в том, что они избегают деградации и, кроме того, являются активными индукторами окисления, т.е. интенсифицируют свое собственное воспроизводство. Такие соединения, как AGE, Aβ, липофусцин, могут быть не только продуктами, но и факторами возрастного ОС.

В большинстве случаев пусковым механизмом каскада апоптоза является окислительное повреждение митохондрий. Между тем, апоптозы вызываются ЖК и глюкозой, т.е. субстратом окисления и модифицирующим агентом, а также поврежденными продуктами и оксидантами, т.е. агентами повреждения. Не удивительно, что число апоптозов при старении прогрессирует. Апоптозы инициируются как лизисом митохондрий, так и другими механизмами, в которых митохондрии не участвуют. Нетрудно увидеть, что основным субстратом окисления при возрастном ОС являются липиды, прежде всего ненасыщенные ЖК, а основными модифицирующими агентами – глюкоза и липидные перекиси. В то же время апоптозы индуцируются насыщенной пальмитиновой кислотой и глюкозой при их повышенном содержании во внеклеточном пространстве. Но избыток ЖК и глюкозы создается механизмами, не имеющими прямого отношения к ОС.

Анализ фактического материала показывает, что возрастной ОС тесно связан с увеличением количества продуктов перекисного окисления липидов и модифицирующим воздействием липоперекисей. Понятно, что пероксидации подвергаются не только липиды мембран и липопротеидов. Отмечено, что в течение жизни в организме изменяется соотношение жир/вода в пользу жира [42]. К концу среднего возраста масса жировой ткани у человека достигает максимального значения, а затем начинает постепенно снижаться. Потеря жира, аккумулированного в жировой ткани, интенсифицируется после 75 лет [10]. Несмотря на то, что в старости общее количество жира в теле снижается, его относительное содержание либо не изменяется, либо возрастает [27]. Происходит перераспределение жира в нежировые ткани. С возрастом образуются внутриклеточные скопления триглицеридов (ТГ) в скелетной мышце, кардиомиоцитах, гепатоцитах, спленоцитах, в костном мозге, тимусе, β-клетках поджелудочной железы [60,11,2] .

Организм человека использует для получения энергии два субстрата – глюкозу и жирные кислоты. Метаболизм глюкозы тесно связан с метаболизмом пальмитиновой кислоты. Печень, скелетная и сердечная мышцы – основные потребители энергии ЖК. В печени глюкоза депонируется, а ЖК утилизируются или этерифицируются в ТГ. Печень секретирует в кровь глюкозу, а также ТГ в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). В скелетной мышце (миоциты составляют более 50% от массы соматических клеток) глюкоза и ЖК равным образом окисляются в митохондриях. Глюкозе отдается предпочтение после приема пищи, ЖК – при голодании [28]. После приема пищи ЖК поступают в жировую ткань, а не в мышцу. По существу, жировая ткань, печень и мышца образуют единый «метаболический узел», где имеет место аккумуляция, продукция и утилизация глюкозы и ЖК.

Пул свободных ЖК в крови формируется из ЖК, высвобождающихся при гидролизе ЛПОНП (эндогенные ЖК), хиломикрон (экзогенные ЖК), а также из ЖК, секретируемых адипоцитами. Из крови ЖК поступают в печень, жировую ткань, миоциты и другие клетки. По портальной вене ЖК переносятся из висцеральной жировой ткани в печень, повышение этого потока увеличивает депо гликогена в печени [8]. Миоциты получают ЖК преимущественно от подкожной жировой ткани [23], усиление этого потока снижает уровень гликолиза в миоцитах [43]. В общем же случае увеличение потока ЖК в нежировые клетки способствует внутриклеточному накоплению ТГ [9]. Увеличение уровня ЖК в крови может быть следствием гиперфагии и гиподинамии.

Между жировой тканью и скелетной мышцей существует реципрокная взаимосвязь [29,15]: когда жировая ткань не принимает ЖК, они направляются в мышцу, когда не принимает мышца – в жировую ткань. При гиподинамии в мышце снижается окисление ЖК и глюкозы и они перенаправляются в жировую ткань, при гиперфагии ЖК сразу депонируются в жировой ткани. И то и другое вызывают ее гипертрофию и гиперплазию. Жировая ткань может разрастаться не беспредельно, ее размеры определяются генетически. Предполагают, что с увеличением жирового депо возрастает секреция ЖК в кровь (эффект массы) и содержание СЖК в крови увеличивается при стабильном уровне липолиза в жировой ткани [47]. При этом усиливается поток ЖК в печень и секреция ЛПОНП из печени в кровь. В результате пул СЖК в крови еще более возрастает, что приводит к перенаправлению потока ЖК в нежировые ткани, в частности в ту же самую печень, в скелетную и сердечную мышцы. В этих тканях длинноцепочечные ЖК начинают аккумулироваться в виде внутриклеточных скоплений ТГ. При гиперфагии аккумуляция ТГ в клетке начинается без снижения уровня их окисления. ТГ накапливаются в миоцитах также при интенсивной физической нагрузке, например у спортсменов [21], так как сокращение мышцы вызывает приток ЖК в клетку. В этом случае накопление ТГ внутри клетки транзиторно, а при гиподинамии и гиперфагии оно имеет тенденцию к увеличению.

Поток ЖК в клетку усиливается, когда повышается их уровень в плазме [4], при сокращении мышцы [6] и при действии инсулина [51]. Когда поток ЖК в клетку превышает некий предел, начинается липогенез и ЖК аккумулируются внутри клетки в виде ТГ и СЖК. Аккумуляция ТГ в клетках нежировых тканей начинается, когда: 1. снижается чувствительность к лептину [33]; 2. повышается уровень СЖК в крови [8]; 3. снижается окисление ЖК [51]. Внутриклеточная аккумуляция ТГ в миоцитах наблюдается не только при гиперфагии, гиподинамии, но является характерной особенностью процесса старения. Аккумуляция длинноцепочечных ЖК в нежировых клетках приводит к резистентности к инсулину, гиперинсулинемии и гипергликемии [45].

В миоцитах, где образуются внутриклеточные скопления ТГ, начинает экспрессироваться PPAR-γ – ядерный рецептор, специфичный для клеток жировой ткани. Но клетки нежировых тканей не способны выполнять функции адипоцитов, регулировать процессы липогенеза и липолиза, они не секретируют избыточные ЖК. Жир, депонируемый в нежировых тканях, становится неметаболизируемым. При гиподинамии и гиперфагии к образованию неметаболизируемого жира, накапливающегося в клетках нежировых тканей, приводит недорасходование энергии при ее избытке. Проводя аналогию между процессами, развивающимися при гиподинамии и гиперфагии, можно предположить, что в основе наблюдаемых возрастных изменений лежит хроническое недорасходование энергии, т.е. хроническая избыточность энергетических субстратов. Косвенным подтверждением этому может служить наблюдение, что хронически высокое содержание ЖК в крови крыс с генетическим ожирением (fa/fa) (fa – мутация, определяющая резистентность к лептину) приводит к зависимому от возраста накоплению ТГ в нежировых тканях, церамида, и обширным апоптозам [67]. В клетках нежировых тканей, аккумулировавших ТГ, изменяется метаболизм пальмитиновой кислоты. Она не поступает в митохондрию, а вместо этого направляется на синтез сфингомиелина. Промежуточный продукт синтеза сфингомиелина из пальмииновой кислоты,церамид, способен блокировать комплекс III дыхательной цепи митохондрий, индуцировать усиление генерации оксидантов и апоптоз. Но пальмитиновая кислота индуцирует апоптоз с участием церамида и по другому, еще не известному пути, минуя митохондрию.

Механизм, приводящий к аккумуляции ТГ в клетках нежировых тканей при старении, не ясен. Избыточные ЖК депонируются в жировой ткани, а когда ее размеры достигают физиологических пределов, перераспределяются в нежировые ткани. Клетки стареющего организма частично утрачивают чувствительность к лептину [63], и общий уровень окисления постепенно снижается [7]. Когда крысы достигают зрелости, они становятся чрезвычайно резистентными к лептину [46]. Резистентность к лептину связывают с возрастной дисфункцией жировой ткани. Показано, что в отсутствие лептина избыточные ЖК направляются на путь липогенеза и неокислительного метаболизма: липопероксидации и церамид-индуцируемого апоптоза [37]. Резистентность к лептину может быть следствием повышенной экспозиции тканей к ЖК [56]. Это может быть обусловлено увеличением степени экспозиции на мембране белков, связывающих ЖК, при отсутствии сигнала со стороны лептина. В ответ на стимуляцию инсулином приток ЖК в клетки старых животных возрастает в большей степени, чем у молодых [39].

Свойства рецептора к лептину не изучены, но можно ожидать, что изменения липидного состава мембраны приводят к снижению его чувствительности. Снижение чувствительности к инсулину происходит уже на этапе аккумуляции ТГ внутри клетки. Резистентность к лептину, возможно, опережает резистентность к инсулину. Резистентность к лептину может устанавливаться как физиологическая норма при переходе от периода роста и развития к стационарному периоду. Однако резистентность к лептину оказывается ведущим фактором развития процесса, описанного для гиподинамии и гиперфагии, т.е. фактором, создающим относительную избыточность энергетических субстратов и жировое переождение нежировых тканей, наблюдаемое при старении. Является ли резистентность к лептину следствием или причиной возрастных изменений – предмет дальнейшего исследования. Потеря чувствительности к лептину сопровождается снижением окисления ЖК в митохондриях [59], происходит переключение окисления с ЖК на глюкозу [61]. Но инсулин повышает экспрессию на плазматической мембране белков, переносящих длинноцепочечные ЖК и усиливает поток ЖК в клетку. У старых животных чувствительность к инсулину либо снижается, либо не изменяется [5]. Тем не менее, инсулиннезависимый диабет – характерная патология людей старшего возраста. Даже небольшое, но хроническое повышение уровня глюкозы в крови способствует спонтанному гликозилированию экстрацеллюлярных белков, индукции окислительных апоптозов и развитию нейродегенеративного процесса в старческом возрасте.

Организм не остается индифферентным к накоплению неметаболизируемого жира и старается избавиться от него, применяя различные способы. Первый способ реализуется как частичное проявление фенотипа адипоцита. В нежировых клетках начинает экспрессироваться PPARγ. Вообще миоциты способны образовывать временные скопления ТГ. Но при длительной аккумуляции жира происходит неполное перерождение миоцитов. В старости клетки нежировых тканей начинают дифференцироваться по типу жировых клеток. Для проявления фенотипа адипоцита достаточно экспрессии белка, связывающегося с ССААЕ/энхансером (C/EBPα – enhancer binding protein), PPARγ и белка аР2 (специфичный для жировой ткани белок, связывающий ЖК). Например, мышечные саттелитные клетки в стареющем организме экспрессируют C/EBPα, PPARγ и аР2, приобретая частичный адипоцитоподобный фенотип, они даже внешне похожи на адипоциты. Остеобласты экспрессируют PPARγ и липопротеидлипазу [30]. Другие типы мезенхимальных клеток также приобретают адипоцитоподобный фенотип, но при этом все они сохраняют функции дифференцированных клеток. Приобретение клетками нежировых тканей способности депонировать жир приводит к дистрофии жировой ткани, которая выражается в уменьшении размеров дифференцированного адипоцита и увеличении массы преадипоцитов. Тем не менее, жировое перерождение нежировых тканей не является полным, так как они не имеют способности гидролизовать ТГ. Гормон-чувствительная липаза, гидролизующая ТГ в адипоцитах, слабо или почти не экспрессируется в миоцитах и других клетках, аккумулировавших жир. Эта липаза активируется гормоном роста, содержание которого в стареющем организме снижено. Второй способ – индукция апоптозов пальмитиновой кислотой и глюкозой, которые стимулируют генерацию оксидантов в митохондрии (окислительный апоптоз), или активируют другие апоптогенные факторы. Третий способ - внемитохондриальное окисление ЖК. Показано, что избыточное накопление жира в жировой ткани тесно коррелирует с возрастанием ОС [26]. Высокий уровень ЖК в адипоцитах активирует НАДН оксидазу и индуцирует продукцию цитоплазматических оксидантов. Увеличивается количество иРНК НАДН оксидазы, а уровни иРНК и активность антиоксидантных ферментов снижаются. Возрастает экспрессия фактора транскрипции PU.1, который повышает транскрипцию гена НАДН оксидазы [17]. Аналогично действуют и оксиданты: они увеличивают экспрессию иРНК четырех субъединиц НАДН оксидазы [40] и суппрессируют экспрессию иРНК липогенных генов – ЖК синтазы и SREBP-1c (sterol regulator binding protein) в адипоцитах. Таким образом, оксиданты одновременно и окисляют ЖК и ингибируют образование новых накоплений ТГ. Генерация оксидантов в адипоцитах возрастает параллельно с аккумуляцией жира. «Порочный круг», как видно, является не столько следствием повреждения белков комплекса I, сколько интенсификацией синтеза внемитохондриальных белков, ответственных за продукцию оксидантов.

Высказывается предположение, что внутриклеточная аккумуляция ТГ выступает как средство защиты клетки от липотоксичности (под липоптоксичностью понимают апоптозы, вызываемые неокисленными липидами) [38]. Действительно, свободная ЖК и диглицериды индуцируют апоптоз, тогда как ТГ в этом отношении нейтральны. Между тем факты свидетельствуют об обратном - именно внутриклеточная аккумуляция ТГ в нежировых тканях является необходимым условием развития ОС. В печени стеатоз предшествует дегенеративному процессу, развивающемуся по пути стеатоз  стеатогепатоз  цирроз [2], в поджелудочной железе следствием стеатоза является амилоидоз, вызывающий апоптозы и дегенерацию ткани, в сердечной мышце накопление ТГ в кардиомиоцитах способствует развитию инфаркта («диабетическое сердце»), в скелетной мышце именно аккумуляция ТГ приводит к саркопении. Накопление жира в клетке – условие появления резистентности к инсулину и гипергликемии. Хроническое повышение глюкозы в крови – причина амилоидоза и апоптозов нервной ткани и дегенеративных процессов, выражающихся как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [53]. Нетрудно увидеть, что все перечисленные состояния относятся к так называемым «болезням возраста».

Для снижении бремени неметаболизируемого жира клетка усиливает генерацию оксидантов. Продукцию оксидантов вызывают как сами энергетические субстраты, глюкоза и пальмитиновая кислота, так и продукты окислительного повреждения – Аβ, липофусцин, AGE и др. С этой же целью происходит и накопление железа в организме. Возможно, этой необходимостью продиктовано преднамеренное снижение эффективности отдельных звеньев АОЗ, например снижение Zn/Cu СОД и глутатион пероксидазы в цитоплазме. С этих позиций можно объяснить, почему клетки старых животных становятся более чувствительными к индукторам ОС внешними факторами. Нарастание ОС обусловлено масштабами отложений неметаболизируемого жира.

Одновременно с изменением оксидантного статуса клетки происходит перестройка генома митохондрий. Для мтДНК характерны точечные мутации, крупные делеции и тандемные дупликации. На исходе третьего десятилетия жизни человека мутации аккумулируются в постмитотических тканях, но их пропорция не превышает 1% [36]. Точечные мутации мтДНК обычны и для молодого возраста, но в старости их частота возрастает. Мутантная мтДНК распределена мозаично, и одна и та же ткань содержит митохондрии с гипер- и гипофункцией. Тем не менее, в скелетной мышце с возрастом, особенно после 80 лет, увеличивается число волокон, дефицитных по цитохром с оксидазе [66]. Снижение активности цитохром с окисдазы ассоциировано с накоплением множественных делеций в мтДНК [31]. Масштабные перестройки мтДНК, укорочение ее длины приводят к утрате функции комплекса IV дыхательной цепи.

Биохимические пути пальмитиновой кислоты при внутриклеточной аккумуляции ТГ ведут к синтезу церамида и к снижению синтеза кардиолипина. Кардиолипин необходим для активного функционирования цитохром с оксидазы [48]. Пальмитиновая кислота с одной стороны усиливает продукцию оксидантов благодаря блокаде комплекса III церамидом, а с другой стороны снижает активность комплекса IV. Можно предположить, что перестройка мтДНК вызвана необходимостью генерировать большее количество оксидантов как в митохондрии, так и в цитоплазме. Угасание дыхательной функции митохондрий может быть вызвано не только перестройкой генома, но и модификациями на уровне транскрипции, трансляции, посттранскрипции и посттрансляции [14]. Увеличение числа копий мтДНК и белков митохондрий, кодируемых ядерной ДНК, в тканях стареющего организма можно рассматривать как компенсаторную реакцию на снижение дыхательной функции.

Таким образом, кислород выступает как «антистаритель», как средство борьбы стареющего организма с избытком неметаболизируемого жира. Однако негативным следствием такого окисления является липотоксичность, разрушающая активность окислительного стресса.

В свете результатов исследований, проведенных в последнее десятилетие, становится весьма спорной практика применения антиоксидантов в качестве геропротекторов. Антиоксидантная терапия направлена на снижение кислородо- и липотоксичности. Основу препаратов и биодобавок с антиоксидантными свойствами входят природные антиоксиданты, действующие на всех уровнях АОЗ. К ним относятся аскорбат (витамин С), служащий ловушкой для супероксиданиона, α-токоферол (витамин Е), обрывающий цепную реакцию образования липоперекисей, Sе-актив, который используется для стимуляции детоксикации липоперекисей Sе-зависимой глутатионпероксидазой, убихинон Q10, который не допускает образования супероксиданиона в митохондриях и т.п.. Экспериментальные исследования, проведенные на культурах клетках или на экспериментальных моделях окислительного стресса действительно продемонстрировали положительное действие антиоксидантов. Однако эффективность их применения при пероральном введении животным ставится под сомнение. Все чаще появляются данные иного характера. Например, применение активного Se у старых животных приводит к ускорению жирового перерождения тканей и снижению средней продолжительности жизни. Исcледования возможности применения антиоксидантов как средства для профилактики атеросклероза и ишемической болезни сердца показали отрицательный результат.

Вместе с тем локальное лавинообразное образование липоперекисей может приводить к запуску дегенеративного процесса в органе. Это наблюдается при реперфузии миокарда, гипероксии легких, стеатозе. Окислительный стресс, вызванный длительным накоплением жира в печени (стеатоз), способствует развитию стеатогепатоза, а при неблагоприятном течении – цирроза печени. В таких случаях применение антиоксидантов оправданно. В то же время надо иметь в виду, что как инициация и развитие окислительного стресса, так и его блокада – длительные процессы. Более того, современная термодинамика относит цепные реакции к неравновесным процессам с обострением, которыми невозможно управлять. В случае ОС они развиваются по собственным законам и завершаются либо полной деградацией ткани, либо хронической органной патологией.

Мировая практика применения антиоксидантов показала, что результаты антиоксидантной терапии непредсказуемы. Не проведены проспективные исследования ни по одному препарату. Отсутствуют убедительные доказательства эффективности и безопасности применения антиоксидантов, не исследована их фармакокинетика.

Нам представляется необходимым пересмотреть теоретическую базу профилактики патологий старшего возраста. Надо принимать во внимание естественные физиологические меры, которые, как оказалось, использует организм в борьбе с неизбежным и необратимым накоплением неметаболизируемого жира. На каком-то этапе это накопление завершается перестройкой энергетического обмена, которое сопровождается нарушением перераспределения жирных кислот и холестерина, резистентностью к инсулину и лептину. В этот период снижаются адаптивные способности организма. Когда организму удается справиться с перестройкой метаболизма, мы имеет феномен долгожительства. Чтобы сделать процесс перестройки менее болезненным, необходимо помочь организму в его усилиях избавиться от бремени неметаболизируемого жира. Терапевтические мероприятия должны быть направлены на устранение резистентности к гормонам и повышение эффективности функционирования митохондрий, в первую очередь в клетках скелетной мышцы, которая составляет более 50% общей массы соматических клеток. Показано, что постоянные физические упражнения стимулируют окисление жирных кислот в митохондриях и снижают резистентность к инсулину [52]. Отказ от потребления насыщенных жиров и включение в ежедневный рацион рыбьего жира способствует снижению вязкости мембраны, увеличению ее проницаемости, снижению резистентности к инсулину, усилению окисления жирных кислот в пероксисомах и митохондриях, нормализации уровня глюкозы в крови [57]. Олеиновая кислота, содержащаяся в оливковом масле, является антагонистом пальмитиновой кислоты и предотвращает ее действие как индуктора апоптоза. Снижение уровня глюкозы в крови после восстановления чувствительности к инсулину, останавливает процесс гликозилирования белков. Подобную терапию можно назвать «прооксидантной». В сравнении с антиоксидантной прооксидантная терапия имеет больше аргументов «за», чем «против».


ЛИТЕРАТУРА

  1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия., М., Медицина, 1990г, С. 381.

  2. Буеверов А.О. // Рос. журн. гастроэнт. гепатол. колопроктологии. 2002. № 4. С.225.

  3. Ames B.N. // J .Nutr. 2004. V. 134. P. 3164S.

  4. Boden G., Chen X., Ruiz J., White J.V., Rosetti L. // J. Clin. Invest. 1994. V. 93. P. 2438.

  5. Bonadonna R.C., Groop L.C., Simonson D.C., Fronzo R.A. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.1994.V. 266. P. E505.

  6. Bonen A., Dyck D.L., Ibrahami A., Abumrad N. // Am. J. Physiol .Endocrinol. Metab.1999. V. 276. P. E642.

  7. Calles-Escandon J., Arcicio P.L., Gardner A.W., Bauman C., Pochlman E.T. // J. Appl. Physiol. 1995. V. 78. P. 266.

  8. Campra J.L., Reynolds T.B. // The liver: biology and pathobiology./ Arias J.M., Popper H., Schachter D., Shafritz D.A., Eds : New York : Raven Press,2000. P. 627.

  9. Chien D., Dean D., Sahe A.K., Flatt J.P., Ruderman N.B. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. V. 279. P. E259.

  10. Chumlea W.C., Rhyne R.L., Garry P.J., Hunt W.C. // Am. J. Human. Biol.1989. V. 1. P. 457.

  11. Cnop M., Grupping A., Hoorens A., Bonsuens L., Pipeleers-Marichal M., Pipeleers D. // Am. J. Pathol. 2000. V. 156. P. 237.

  12. Dröge W.//Physiol. Rev.- 2002. – v.82. – N.1. - P.47-95.

  13. Egbert A.M. // Nutr. Rev. 1996. V. 54. P. 525.

  14. Elliot R.M., Sonthon S., Arder D.B. // Free Radic. Biol. Med. 1999. V. 26. P. 646.

  15. Fabris R., Nisoli F., Lombardi A.M., Tonello C., Serra R., Granzotto M., Cusin I., Rohner-Jeanrenaud F., Federspil G., Carruba M.O., Vettor R. // Diabetes. 2001. V. 50. P. 601.

  16. Finch C.E., Cohen D.M. // Exp. Neurol. 1997. V. 143. P. 82.

  17. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M., Iwaki M., Yamada Y., Nakajima Y., Nakayama O., Makishima M., Matsuda M., Shimomura T. // J. Clin. Invest. 2004. V. 114. P. 1752.

  18. Girotti A.W. //J. Lip. Res. – V. 39. – 1998. – p. 1529-1542.

  19. Harman D. // J.Gerontol. 1956. V. 11. P .298.

  20. Hensley K. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 3270.

  21. Hoppeler H., Billeter R., Horvath P.J., Leddy J.J., Pendergast D.R. // Int. J. Sports Med.1999. V. 20. P. 522.

  22. Jang J.H., Surch Y.L. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. V. 973. P. 228.

  23. Jensen M.D., Haymond M.W., Rizze R.A., Cryer P.E., Miles J.M. // J. Clin. Invest. 1989. V. 80. P. 1168.

  24. Ji L.L., Dillon D., Wu E. // Am. J. Physiol. 1991. V. 260 (Regulatory I Integrative Comp Physiol 29). P. R386.

  25. Kajstura J., Cheng W., Sacangarajan R., Li P., Li B., Natahara J.A., Chaproick S., Reiss K., Olivetti G. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1996. V. 271. P. H1215.

  26. Keanly J.F.,Jr. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003.V. 23. P. 434.

  27. Kehayias J.J., Fiatarone M.A., Zhuang H., Routenoft R. // Am. J. Clin. Nutr. 1997. V. 66. P .904.

  28. Kelley D.E., Goodpaster B.H. // Diabetic Care. 2001. V. 24. P. 933.

  29. Kim J.K., Michael M.D., Previs S.F., Peroni O.D., Manvais-Jarvis F., Neschen S., Kahn B.B., Kahn C.R., Shulman G.I. // J. Clin. Invest. 2000. V. 105. P. 1791.

  30. Kirkland J.L., Tchkonia T., Pirtskhalava T., Han J., Karagianides G. // Exp. Geront. 2002. V. 37. P.757.

  31. Kopsidas G., Kovalenko S.A., Kelso J.M., Linnane A.W. // Mutat. Res. 1998. V. 421. P. 27.

  32. Koster J.F., Sluiter W. // Br. Heart J. 1995. V. 73. P. 208.

  33. Koteish A., Dichl A.M. // Semin. Liver Dis. 2001. V. 21. P. 89.

  34. Lee A.T, Cerami A. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1992. V. 663. P. 63.

  35. Lee H.C., P.H. Yin, C.Y. Lu, C.W. Chi, Y.H. Wei. // Biochem. J. – V.348. – 2000. – 425-432.

  36. Lee H.C., Wei Y.H. // J. Formos. Med. Assoc. 1997. V. 96. P. 770.

  37. Lee Y., Hirose H., Zhou Y.-T., Esser V., McGarry J., Unger R.H. // Diabetes. 1997. V. 46. P. 408.

  38. Listenberg L.L., Han X., Lewis S.E., Cases S., Farese R.V., Jr., Ory D.S. Schaffer J.E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100. P. 3077.

  39. Luinen JJ FD, Dyck D.J., Han X.-X., Tandon N.N., Arumugam Y., Dlatz J.F., Bonen A. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002. V. 282. P. E491.

  40. Mahadev K. // Mol. Cell. Biol. 2004. V. 24. P. 1844.

  41. Marzabadi M.R., Sohal R.S., Brunk U.T. // Mech. Ageing Dev. 1988. V. 46. P. 145.

  42. Mott J.W., Wang J., Thornton J.C., Allison D.B., Heynsfield S.B., Brenson R.N., Jr. // Am. J. Clin. Nutr. 1999. V. 69. P. 1007.

  43. Nolte L.A., Galuske D., Martin I.K., Zierath J.R., Wallberg-Henrikson H. // Acta Physiol. Scand. 1994. V. 151. P. 51.

  44. Olivetti G., Melissari M., Capasso J.M., Anverso P. // Circ. Res. 1991. V. 68. P.1560.

  45. Ostrander D.B., Speragne G.C., Amoscato A.C., McMillin J.B., Dorohan W. // J. Biol. Chem. 2001.V. 276. P. 38061.

  46. Qian H., Azain M.J., Hartzell D.L., Bailc C.A. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.1996.V. 219. P.160.

  47. Robinson C, Tamborlane WV, Maggs DG, Enoksson S, Sherwin RS, Silver D., Shulman G.I., Caprio S. // Am. J. Physiol. 1998. V. 274. P. E737.

  48. Robinson N.C. // J. Bioenerg. Biomembr.1993. V. 25. P.153.

  49. Schmidt A.M., Hori O., Cao R., Yan S.D., Brett J., Wautier J.L., Ogawa S., Kuwabara K., Matsumoto M., Stern D. // Diabetes. 1996. V. 45. Suppl. 3. P. S77.

  50. Sell D.R., Lane M.A., Johnson W.A., Masoro E.J., Mock O.B., Reiser K.M., Fogarty J.F., Cutler R.G., Ingram D.K., Roth G.S., Monnier V.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 485.

  51. Sidusis L.S., Stuart C.A., Shulman G.I., Lopaschuk G.D., Wolf R.R. // J. Clin. Invest. 1996. V. 98. P. 2244.

  52. Sloet K.R., L.J. Vittone, M.L. Bigelow, D.N. Proctor, R.A. Rizza. // Diabetes. – V.52. – Is.2. – 2003. – p.1888-1896.

  53. Smith M.A., Rothkamp C.A., Ninomura A., Raina A.K., Perry G. Oxidative stress in Alzheimer disease. // Biochim. Biophys. Acta. 2000. V. 1502. P. 139.

  54. Smith M.A., Sayre L.M., Monnier V.M., Perry G. // Trends Neurosci. 1995. V. 18. P. 172.

  55. Smith M.A., Takeda S., Richey P.L. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 5710.

  56. Steinberg G.R., Dyck D.J. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. V. 279. P. E1374.

  57. Storlien L.Y., A.B. Jenkins, D.L. Chisholm, W.S. Pascoe, S.Kpouri, E.W. Kraeger.//Diabetes. – V.40. – Is.2. – 1991. – p.280-289.

  58. Tatton W.G., Olanow C.W. // Biochim. Biophys. Acta. 1999. V. 1410. P. 195.

  59. Tucker M.Z., Turcotte L.P. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002. V. 282. P. E1102.

  60. Tucker M.Z., Turcotte L.P.// Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. V. 285. P. E827.

  61. Turcotte L.P., Swenberger J.R., Yee A.J. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002. V. 282. P. E177.

  62. Vercelotti G.M. // Clin. Chem.1996.V. 42. P. 657.

  63. Wang Z.W., Pan W.T., Lee Y., Kakuma T., Zhou Y.T., Unger R.H. // FASEB J. 2001. V. 15. P. 108.

  64. Yen T.C., Y.S. Chen, K.L. King, S.H. Yeh, Y.H. Wei. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1989. V. 165. P. 994.

  65. Yin D. // Free Radical Biol. Med.1996.V. 21. P. 871.

  66. Zhang C., Liu V.W., Addesi C.L., Sheffield D.A., Linnane A.W., Naglev P. // Hum. Mutat. 1998. V. 11. P.360.

  67. Zhou Y.-T., Gayburn P., Karim A., Shimbukuro M., Hige M., Bactens D., Orci L., Unger R.H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P.1784.


Опубликовано: Альманах «Геронтология и гериатрия», 2005, вып. 5, стр.




Похожие:

Старение, окислительный стресс и антиоксиданты iconСтресс – враг или друг
Кроме дисбаланса дош причиной заболевания может стать стресс, который оказывает воздействие на все внутренние органы. Западная медицина...
Старение, окислительный стресс и антиоксиданты iconЭкзамен без стресса
Понятие «стресс» прочно вошло в нашу жизнь. Стресс негативные чувства и представления, которые возникают у людей, когда им кажется,...
Старение, окислительный стресс и антиоксиданты iconТ. Ф., Коченов А. Ю. Стресс, методы саморегуляции
Крушинская Т. Ф., Коченов А. Ю. Стресс, методы саморегуляции // Предупреждение. Спасение. Помощь (современность и инновации). Материалы...
Старение, окислительный стресс и антиоксиданты iconДокументы
1. /СТРЕСС.DOC
Старение, окислительный стресс и антиоксиданты iconБиологические факторы мутагенеза
К биологическим факторам мутагенеза, в настоящее время, относят старение, иммунные, нейроэндокринные конфликты в организме, а также...
Старение, окислительный стресс и антиоксиданты iconЯвляется ли старость болезнью?
Казалось бы, время не щадит ничего и все подвержено износу, разрушению и распаду и живое и неживое. И с этой точки зрения старение...
Старение, окислительный стресс и антиоксиданты iconВ экзаменационную пору всегда присутствует психологическое напряжение. Стресс при этом абсолютно нормальная реакция организма

Старение, окислительный стресс и антиоксиданты iconЕ. А. Абрамян о трансгуманизме
Трансгуманизм — мировоззрение, которое признаёт возможность и желательность фундаментальных изменений человека с помощью передовых...
Старение, окислительный стресс и антиоксиданты iconОбщебиологический подход к изучению природы старения
ПС, необходимого для созревания половых клеток; старение начинается с момента пс и связано с переключением ск на репродуктивную функцию...
Старение, окислительный стресс и антиоксиданты iconСоветы психолога
В экзаменационную пору всегда присутствует психологическое напряжение. Стресс при этом абсолютно нормальная реакция организма
Разместите кнопку на своём сайте:
Документы


База данных защищена авторским правом ©podelise.ru 2000-2014
При копировании материала обязательно указание активной ссылки открытой для индексации.
обратиться к администрации
Документы

Разработка сайта — Веб студия Адаманов