Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения icon

Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения



НазваниеСвободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения
Дата конвертации28.08.2012
Размер124.58 Kb.
ТипДокументы

Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения.


Е.В. Терешина, д.б.н.

Российский геронтологический научно-клинический центр


Организм человека – это единая система, которая может эффективно функционировать только в сбалансированном состоянии. Любые нарушения равновесия, особенно долговременные, хронические его сдвиги, влекут за собой коллапс системы, т.е. ее гибель. Основные причины естественной смерти - инсульты, инфаркты и онкологические заболевания, которые как раз и являются результатом «внутреннего взрыва» системы.

Равновесное состояние системы – гомеостаз, т.е. стационарное содержание основных метаболитов, поддерживающих функционирование системы на строго определенном уровне. Уровень функционирования системы строго соответствует потоку энергии, поступающей в организм, поэтому важнейшим является гомеостаз метаболитов, несущих эту энергию, или энергетических субстратов. В качестве энергетических субстратов человек использует углеводы - глюкозу и углеводороды - жирные кислоты. Внутриклеточный распад глюкозы осуществляется в цитоплазме (гликолиз) и в митохондриях (окислительное фосфорилирование). Распад жирных кислот также происходит в митохондриях (бета-окисление). Но в клетке имеются еще одна органелла, которая на сегодняшний день мало изучена. Это – пероксисома. Набор ферментативных систем в пероксисоме позволяет ей осуществлять бета-окисление насыщенных жирных кислот и окисление полиненасыщенных жирных кислот, из которых продуцируются различные медиаторы иммунной системы – простагландины, простациклины, лейкотриены. Пероксисома производит основное количество перекиси водорода (отсюда и ее название), т.е. она фактически регулирует образование свободных радикалов в клетке. Митохондрия выделяет в цитоплазму от 1 до 16% активного кислорода, тогда как пероксисома – до 60%. В последние годы большое внимание уделяется ядерному рецептору, регулирующему пролиферацию пероксисом. Оказалось, что этот рецептор контролирует практически все звенья энергетического обмена как на клеточном уровне, так и на уровне всего организма, модифицируя активность генов, отвечающих за метаболизм глюкозы и жирных кислот.

Глюкоза и жирные кислоты конкурируют за место в митохондриях. Глюкоза – водорастворимое соединение и она не может свободно проходит сквозь липидный бислой плазматической мембраны. Существуют специальные трансмембранные переносчики глюкозы, функциями которых можно управлять с помощью рецепторов. Существует два типа рецепторов, очень схожих между собой, но один связывается с гормоном инсулином, а другой – с инсулиноподобным фактором роста (ИФР). Рецепторы к инсулину располагаются только в трех тканях – в печени, в жировой и мышечной тканях. Посредством инсулина печень, мышца и жировая ткань связываются в единый метаболический узел, функции которого начинают раскрываться благодаря исследованиям, проводимым в последнее десятилетие.
Нарушение функционирования этого метаболического узла ведет к возникновению заболеваний, сопровождающих старение – к возрастному атеросклерозу и диабету 2-го типа. В остальных тканях глюкоза поступает в клетку благодаря рецептору к ИФР. Свойства этого рецептора только начинают изучаться, но, вероятно, с ним ассоциирован опухолевый рост. Энергия глюкозы, получаемая в результате гликолиза, используется клеткой для синтеза белка. Оказавшись в среде, обогащенной глюкозой, клетка может реагировать по-разному. Один вариант – апоптоз, второй вариант – увеличение продукции белка. В последнем случае увеличение синтеза белковой массы может привести к дедифференциации клетки, к стимуляции пролиферации и малигнизации ткани. В нейронах и некоторых других тканях избыточное содержание глюкозы в околоклеточном пространстве стимулирует синтез балластного амилоидного белка. Амилоидные бляшки, скапливающиеся в коре головного мозга, являются причиной болезни Альцгеймера, встречающейся преимущественно в старческом возрасте. Апоптоз является проявлением глюкозотоксичности. Другое нежелательное действие глюкозы – гликозилирование экстрацеллюлярных белков, например коллагена, спектрина и других. Гликозилирование коллагена – причина старения кожи, спектрина – возрастного помутнения хрусталика.

Концентрация глюкозы в крови повышается вследствие нарушения ее гомеостаза. Равновесие глюкозы поддерживается очень простым механизмом, в котором участвуют два гормона, инсулин и глюкагон, и ткани, составляющие метаболический узел. Глюкоза запасается в печени виде полимера гликогена. Эти запасы невелики, они необходимы для регулирования поступления глюкозы в кровь. Синтез гликогена и его распад контролируются глюкагоном: когда уровень глюкозы в крови снижается, запасы гликогена истощаются, когда повышается – запасы растут, но в очень небольших размерах. Гликоген, таким образом, помогает осуществлять тонкую корректировку содержания глюкозы в крови. Основным «регулировщиком» является жировая ткань, которая переводит излишки поступающей в организм глюкозы в форму триглицеридов (жира). Инсулин контролирует два потока глюкозы – в жировую ткань и в мыщцу, т.е. в место, где запасается энергия, и в место, где она расходуется на совершение механической работы. Таким образом, жировая ткань служит регулятором гомеостаза глюкозы.

Избыток глюкозы запасается в виде триглицеридов. Триглицериды представляют собой сложные молекулы, которые состоят из глицерола и трех жирных кислот. В организме человека жирные кислоты синтезируются из глюкозы посредством цикла трикарбоновых кислот, в котором продукты распада глюкозы становятся исходными метаболитами при синтезе жирных кислот. «Преобразованная» глюкоза включается в метаболизм другого энергетического субстрата – жирных кислот.

Жирные кислоты нерастворимы в воде. Для их переноса в гидратированной среде кровотока существует система липопротеидов. Через эту систему энергетический обмен связан с репродукцией, так как липопротеиды участвуют в переносе не только жира, но и холестерина. Из холестерина в печени синтезируются желчные кислоты. Желчь необходима для эмульгирования пищевого жира, так как жир поглощается клетками кишечника только в виде частиц. В стероидогеных тканях из холестерина синтезируются мужские и женские половые гормоноы – тестостерон и эстрадиол. Эстрадиол регулирует поступление холестерина в печень и посредством этого выработку желчи и поступление жира в организм. В период менопаузы количество эстрадиола снижается. Это приводит к нарушению структуры желчи, выпадению и кристаллизации холестерина в желчном пузыре. Женщины в 3-5 раз чаще мужчин болеют холестерозами желчного пузыря. Возрастные нарушения в продукции тестостерона могут являться причиной высокой частоты рака предстательной железы у пожилых мужчин.

Пищевые жирные кислоты поступают в печень и в жировую ткань. Из печени и из жировой ткани в кровь секретируются эндогенные жирные кислоты. Печень продуцирует липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), основные носители триглицеридов. Из жировой ткани в кровь поступают жирные кислоты, связанные альбумином. Альбумин – древнейшая белковая форма транспорта жирных кислот. ЛПОНП гидролизуются в кровотоке с образованием жирных кислот, которые также связываются с альбумином. Жирные кислоты, связанные с альбумином образуют в кровотоке пул свободных жирных кислот. Именно они являются основным топливом для клеток. В крови происходит дифференциация жирных кислот на насыщенные и ненасыщенные. Насыщенные жирные кислоты переносятся альбумином к клеткам, ненасыщенные связываются с холестерином в форму эфиров холестерина и поглощаются макрофагами. Из этих кислот синтезируются медиаторы иммунной системы. Таким образом, система липопротеидов является узлом, где сходятся пути распределения метаболитов, участвующих в функционировании репродуктивной и иммунной систем. В этой системе распределения происходят возрастные изменения, которые затрагивают потоки холестерина и жирных кислот. По неизвестным пока причинам печень начинает секретировать больше ЛПОНП, повышенный уровень триглицеридов в крови становится хроническим. Триглицериды содержат преимущественно насыщенные жирные кислоты. Одновременно повышается содержание в крови липопротеидов низкой плотности, которые транспортируют эфиры холестерина, или, на самом деле, полиненасыщенные жирные кислоты. Возрастное изменение транспортной системы жирных кислот приводит к нарушению их гомеостаза. Организм начинает распознавать ЛПОНП как мусорные частицы. Точно так же «мусором» считаются ЛПНП. Для того чтобы убрать «мусор», ЛПНП модифицируются различными способами. Одним из способов модификации является их окисление. Модифицированные ЛПНП поглощаются макрофагами-«мусорщиками». Количество поглощаемых ЛПНП неограниченно, поэтому в конечном итоге макрофаги превращаются в «пенистые» клетки. Они разрываются и в большом количестве гибнут, оставляя в интиме кровеносных сосудов холестерин. Сюда же, в стенку сосудов, направляется другой «мусор» - ЛПОНП. Убирать ЛПОНП из крови помогает С-реактивный белок. Отложения холестерина в стенке сосудов формируют плотную, а отложения триглицеридов - мягкую атеросклеротическую бляшку. Жировая бляшка опасна тем, что она легко отрывается и тромбирует кровеносный сосуд. С-реактивный белок является индикатоом воспалительного процесса. Это означает, что отложение жира в стенке сосуда сопровождается воспалением.

Одна из причин, по которой печень начинает секретировать избыток ЛПОНП, является дисфункция жировой ткани. Жировая ткань секретирует жирные кислоты в воротную вену, которая соединяет жировую ткань с печенью. Когда поток жирных кислот в усиливается, печень испытывает большую жировую нагрузку и «сбрасывает» излишки жира в кровь. При хронически высоком содержании жирных кислот в воротной вене происходит жировое перерождение печени, стеатоз. Хроническим становится избыточная секреция в кровоток ЛПОНП. К усилению притока жирных кислот в печень и их последующему выбросу из печени способствует разрастание самой жировой ткани.

Жировая ткань у человека имеет два основных отдела – подкожный и внутритканевой (висцеральный). Жир располагается внутри брюшины между органами брюшной полости и внутри мышечной ткани вдоль волокон мускулатуры. Кроме того, существует разница между полами в местах преимущественного физиологически обусловленного скапливания жира. У женщин половые гормоны регулируют процесс аккумуляции жира в бедренно-ягодичном отделе. Здесь жир создает «тепловую подушку», необходимую для защиты плода от температурных флуктуаций окружающей среды. Этот жир питает также растущего и развивающегося эмбриона. У мужчин половые гормоны контролируют рост мышечной ткани. В связи с тем, что мышца, печень и абдоминальная жировая ткань связаны в один метаболический узел, недостаточная нагрузка на мускулатуру ведет к увеличению массы висцерального жира (абдоминальное ожирение) и к стеатозу печени. Подкожная и висцеральная жировая ткань различаются функционально: подкожная ткань преимущественно накапливает жир, а висцеральная – секретирует в кровь жирные кислоты. Для нормальной жизнедеятельности необходимо, чтобы соотношение между аккумуляцией жира и его расходованием поддерживалось на определенном оптимальном уровне. У женщин этот оптимум сохраняется с момента окончания роста (увеличение числа соматических клеток), который наступает в 25 лет до окончания репродуктивного периода - 50 лет, он поддерживается половыми гормонами. Когда уровень половых гормонов снижается, соотношение изменяется в пользу висцерального жира. После 60 лет метаболизм липидов у мужчин и женщин практически не различается. Изменить соотношение между двумя отделами жировой ткани можно и при неправильном образе жизни, когда потребление энергии превышает ее расходование. Такое случается при избыточном питании (гиперфагия) и малоподвижном образе жизни (гиподинамия). По характеру влияния на метаболические процессы гиперфагия и гиподинамия соответствуют старению и также завершаются коллапсом сстемы – инфарктом и инсультом.

Увеличение объема висцерального жира приводит к нарушению гомеостаза свободных жирных кислот – их содержание в кровотоке становится хронически повышенным. Именно это хронически повышенное содержание свободных жирных кислот становится основным механизмом, запускающим патологический процесс, характеный длястаршего возраста. Нарушение гомеостаза свободных ирных кислот коренным образом изменяет внутреннюю среду организма, т.е. околоклеточное пространство. Клетки органов и тканей оказываются в ситуации, когда в окружающей среде повышается содержание одного энергетического субстрата – седа становится «энергетически насыщенной». И клетки начинают реагировать, приспосабливаясь к новым «условиям жизни». Жирные кислоты свободно проникают сквозь липидный бислой плазматической мембраны, так как они растворимы в липидном матриксе. Их перенос через мембрану регулируется слабо неспецифическими белками-переносчиками и инсулином. Но даже, когда белки-переносчики и инсулин не работают, жирные кислоты все равно проникают внутрь клетки, т.е. поток жирный кислот в клетку возрастает. В клетке жирные кислоты распределяются по двум путям – часть их сжигается в митохондриях или окисляется впероксисомах, друая часть участвует в синтезе фосфолипидов, т.е.в обновлении клеточных мембран. Жирные кислоты не могут самостоятельно преодолеть двойную мембрану митохондрий. Для этих целей существует специальное транспортное средство – белок карнитин. Функция этого белка регулируется гомроном лептином. Лептин секретируется жировой тканью.таким образом, жировая ткань управляет потоком жирных кислот, поступающих в печку-митохондрию. Пока остается непонятным, как изменяется секреция лептина при разрастании жировой ткани. В связи с тем, что глюкоза и жирные кислоты конкурируют за право быть сожженными в митохондрии, избыток жирных кислот блокирует поток глюкозы в клетку. Это становится возможным при выключении рецептора к инсулину. Такое состояние получило название «инсулинорезистентность», Молекуляные основы инсулинорезистентности пока еще сабо изучены. Возможно, блокируется цитоплазматическая передача сигнала. Возможно, изменяются функции самого белка рецептора. Как все трансмембранные белки инсулиновый рецептор связан в мембране с рафтами - плотными образованиями среди вязкого фосфолипидного субстрата. Рафты состоят из сфингомиелина, холестерина и пальмитиновой кислоты. Сфиномиелин имеет наивысшее сродство к холестерину, холестерин конформационно склонен образовывать плотные упаковки с пальмитиновой кислотой, имеющей конфигурацию «палки», Плотность мембаны влияет на пространственную конфигурацию трансмембранных беков, а та, в свою очередь, на функциональную активность рецепторов. Сфингомиелин синтезируется из пальмитиновой кислоты, минуя стадию образования промежуточного продукта – церамида. Церамид является стимулятором каскада апоптоза, поэтому его накопление в цитоплазме приводит клетку к гибели. Показано, что при длительной инкубации кардиомиоцитов в среде, содержащей избыток пальмитиновой кислоты, начинается массовая гибель клеток.

Клетка не может сжечь все поступившие в нее жирные кислоты, поэтому оставшаяся часть аккумулируется в цитоплазме в виде триглицеридов. Однако клетки нежировых тканей не могут выполнить функцию адипоцита, он не могут этот жир гидролизовать. Образование больших скоплений внутриклеточного жира приводит к жировому перерождению тканей. В первую очередь страдают клетки тимуса, печени (стеатоз), мышц, костного мозга, костной ткани. Следствием жирового перерождения тканей является тот факт, что стволовые клетки начинают дифференцироваться по адипоцитоподобному фенотипу. Тем самым клеточная потеря,вызываемая апоптозами, не компенсируется новыми полноценными клетками – все они становятся адипоцитоподобными. В костной ткани такое развитие событий завершается тем, что остеобласт не дифференцируется в остеоцит, седовательно, снижается потребность в кальции. Изменяется гомеостаз кальция, он становится избыточном – «мусором»,А как было сказано выше, весь мусор оседает в макрофагах интимы сосудов. Развивающийся остеопороз сопровождается кальцификацией сосудов. Кальцификация сосудов – одна из причин возрастного атеросклероза. В отличие от генетически обусловленного атеросклероза, который встречается преимущественно в среднем возрасте, атеросклероз, которым болеют все люди пожилого и старческого возраста, является вторичным, т.е. следствием возрастных изменений метаболизма. Кроме отложений кальция и триглицеридов в эндотелии вторичный атеросклероз отличается наличием воспалительного процесса.

Одной из функций иммунной системы является контроль на постоянством внутренней среды организма. Это касается не только удалением или обезвреживанием чужеродных агентов, попавших в организм, но иммунная система следит за тем, чтобы масса органа или ткани не превышала некоего стандарта. Дифференциация стволовых клеток обусловлена различными факторами, которые секретируют клетки органа. Дифференцированные клетки экспрессируют на своей поверхности маркеры, по которым удается отличить своего от чужого. Недифференцированные клетки таких маркеров не имеют. Дедифференцированным опухолевым клеткам удается обмануть иммунную систему, которая их не распознает и позволяет опухоли асти. По-видимому, должны существовать маркеры функциональной целостности, по которым определяется необходимое число клеток. В то же время, сегодня считается обшепризнанным, что масса жировой ткани увеличивается не столько засчет гиперплазии, сколько благодаря гипертрофии адипоцита. Адипоцит – это, прежде всего, «мешок», хранилище аккумулированного жира. Но его размеры не могут увеличиваться беспредельно. Вполне возможно, что когда размеры клетки достигают некоего максимального значения, она экспрессирует сигнальный маркер, на который реагируют клетки иммунной системы. Так или иначе, но показано, что при разрастании жировой ткани в ней наблюдается увеличение скоплений лимфоцитов и секреции цитокинов и медиаторов воспаления.

Масса жировой ткани возрастает неуклонно, начиная с возрастной отметки в 25 лет, когда завершается образование формы – целостного организма и соматические клетки входят в постмитотическое состояние. В период от момента рождения и до 25 лет жирные кислоты расходовались и как топливо и как строительный материал. В стационарном состоянии необходимость в повышенных поставках стройматериалов отпадает, и избыточные жирные кислоты начинают откладываться в жировой ткани. Жировая ткань поддурживает гомеостаз глюкозы, жирных кислот и холестерина, обеспечивая работу организма в постоянном режиме и выполнение репродуктивной функции. Поддержание стационарного режима (гомеостаза) обходится дорого – избыток энергетического субстрата откладывается в виде жира непрерывно. Так же непрерывно растет масса жировой ткани. Она растет, пока может, а потом либо просто отказывается принимать жирные кислоты, либо начинает их сбрасывать в кровь. Именно нарушение гомеостаза свободных жирных кислот является тем пусковым механизмом, который в конечном итоге ведет к потере устойчивости и гибели системы.

Возрастные изменения проявляются как окислительный стресс. Так организм реагирует на избыток жира, который он более не в состоянии «переварить». Он идет на прямое окисление жирных кислот активным кислородом. Окисление жирный кислот провоцирует развитие цепной реакции и разрушение становится лавинообразным и тотальным. Гибель системы имеет три сценария развития событий. Первый сценарий – увеличение содержания триглицеридов в крови. Он завершается развитим сосудистых поражений, диабетом 2 типа и ранней гибелью в возрастном диапазоне 60-75 лет. Второй сценарий – умеренное увеличение в крови содержания холестерина. Процесс накопления холестерина в стенке сосудов, в плазматической мембране клеток может длиться довольно долго. Холестериновый бляшки плотные и просвет сосудов уменьшается постепенно. Накопление холестерина в клеточных мембранах снижает восприятие клеток внешних сигналов – она становится «глухой», Гибель системы - результат утраты функциональных связей, она напоминает медленное угасание. Люди с таким типом старения могут дожить до преклонных лет. Однако истинное долгожительство характеризуется сохранением гомеостаза энергетических субстратов и холестерина. Его механизмы неизвестны. Они должны стать предметом будущих исследований.




Похожие:

Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения iconБелок и всё о нём в биологии и химии {
К липидам относят некоторые жирорастворимые вещества, в молекулы которых не входят жирные кислоты, напр., терпены, стерины. Многие...
Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения iconНа пути поиска программы и инициального субстрата старения
На основании приведенных фактов проведен анализ наиболее распространенных моделей старения животных. Показано, что ни одна из них,...
Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения icon©«От каждого –по Знанию, к каждому –по Со-Знанию» «перестройка естествознания и человека»-2007 XVI международный научный симпозиум
В соответствии с гипотезой для процесса старения человека нет необходимости в наличии особых генов старения. Их роль могут заменять...
Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения iconГенетика старения и долгожительства. Популяционная генетика старения
Научно-исследовательский институт онкологии им. Проф. Н. Н. Петрова, Санкт-Петербург 2000г
Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения icon8 класс Сколько молекул содержит оксид кальция массой 3,5 г? 2
Какой объём соляной кислоты (плотность 1,05 г/мл) с массовой долей кислоты 20% потребуется для нейтрализации гидроксида натрия массой...
Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения iconОбщебиологический подход к изучению природы старения
ПС, необходимого для созревания половых клеток; старение начинается с момента пс и связано с переключением ск на репродуктивную функцию...
Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения iconКонтрольная работа 8 класс I вариант №1 Сколько г оксида бария получится, если окислить кислородом 55,4 г бария? №2
К раствору массой 300 г и массовой долей кислоты 25%, добавили 100 г воды. Рассчитайте массовую долю кислоты в новом растворе
Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения iconКоличественная оценка показателей смертности, старения, продолжительности жизни и биологического возраста
Систематизируются получившие наиболее широкое распространение в России и за рубежом показатели бв. Предлагается оригинальная методика...
Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения icon51. свободные колебания линейного осциллятора
Свободные колебания линейного осциллятора ло его колебания происходят после выключения вынуждающей силы. Основная задача механики...
Свободные жирные кислоты – маркер возрастного изменения гомеостаза и старения icon51. свободные колебания линейного осциллятора
Свободные колебания линейного осциллятора ло его колебания происходят после выключения вынуждающей силы. Основная задача механики...
Разместите кнопку на своём сайте:
Документы


База данных защищена авторским правом ©podelise.ru 2000-2014
При копировании материала обязательно указание активной ссылки открытой для индексации.
обратиться к администрации
Документы

Разработка сайта — Веб студия Адаманов